肥胖，作为最常见的营养失衡性疾病和多种疾病的重要危险因素，经常合并心血管疾病、II 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征等，严重影响人们的生活质量。脂肪生成与脂肪分解过程是调节甘油三酯-脂肪酸循环稳态，决定脂肪组织体积的关键因素。其中ATGL 水解甘油三酯的功能在改善肥胖、胰岛素抵抗等表型中扮演重要角色，ATGL敲除小鼠出现脂解功能严重缺陷，白色脂肪和多种非脂肪组织中甘油三酯超负荷，表现为肥胖和多器官脂毒性损害。
近日，山东大学齐鲁医院张文程教授团队在肥胖相关研究中取得重要进展，研究发现HuR可通过影响 ATGL 调控脂解过程，从而改善肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗等表型。
研究成果以“Adipose HuR protects against diet-induced obesity and insulin resistance ”为题，于2019年在Nature Communications（最新影响因子11.878，5年影响因子13.092）杂志发表。
HuR是一种 RNA 结合蛋白，可以和靶基因 mRNA 的 3’-UTR中的ARE元件结合从而增加其 mRNA 的稳定性，导致其蛋白水平增加。本项研究中，研究者首次制备了脂肪组织特异性 HuR 敲除（HuRAKO）小鼠，观察到HuR 敲除加剧高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱表型；通过基因过表达及RNA免疫沉淀等实验进一步发现HuR可以直接结合 ATGL mRNA，提高 ATGL mRNA 的稳定性，从而促进 ATGL 表达和脂解过程。
研究方法
1. 该研究在明确了HuR在对照小鼠和肥胖模型小鼠脂肪组织之间的表达差异后，构建脂肪组织特异性HuR敲除（HuRAKO）小鼠，高脂饮食喂养构建肥胖模型后发现：脂肪组织特异性敲除 HuR 加重高脂诱导的小鼠肥胖、高脂血症及胰岛素抵抗表型。
图1 脂肪组织特异性敲除 HuR 加重高脂诱导的小鼠肥胖
2. 组织学染色结果提示，HuR 敲除导致白色脂肪细胞体积增加。在前脂肪细胞中上调和下调HuR表达发现，HuR 敲除不影响脂肪细胞分化过程。其中，研究者使用吉凯基因构建包装的HuR过表达腺病毒感染从脂肪组织中分离的间充质干细胞，以检测HuR对细胞成脂分化的影响。
图2 HuR敲除导致白色脂肪细胞肥大，不影响成脂分化
3. 分子机制研究发现，HuR 能够与 ATGL mRNA 直接结合，提高 ATGL mRNA 稳定性和翻译水平，进而促进脂肪细胞中的脂解过程。
图3 HuR 与 ATGL mRNA 直接结合并调节其表达
4. 临床研究证实：通过收集人群腹部皮下脂肪组织样本，发现肥胖人群脂肪组织中 HuR 和 ATGL 表达明显低于正常体重人群，HuR 的表达水平与身体质量指数 BMI 成负相关关系，进一步证明了 HuR 成为治疗肥胖和相关代谢紊乱疾病潜在靶点的潜在价值。
图4 肥胖人群皮下脂肪组织中 HuR 表达低于正常体重人群
研究结论
综上所述，本研究发现脂肪组织特异性敲除HuR导致脂肪细胞 ATGL mRNA稳定性下降、表达降低，从而脂解过程紊乱，高脂饮食诱导的小鼠肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗等表型加重。这一研究为寻找肥胖及相关代谢紊乱的发生机制提供了理论研究基础，同时为治疗肥胖提供新的思路。
吉凯助力
吉凯HuR 过表达腺病毒感染3T3-L1细胞系，并使用10 μM ISO诱导分化。结果显示HuR不影响脂肪细胞分化（下图）。
吉凯基因HuR过表达腺病毒感染3T3-L1
作者简介
山东大学齐鲁医院张文程教授、张澄教授和湖北科技学院闵清教授为该论文的通讯作者。山东大学齐鲁医院心内科博士生李静媛为第一作者。
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